Năm 265, con Tư Mã Chiêu là Tư Mã Viêm giành ngôi nhà Ngụy, lập ra nhà Tấn. Vệ Quán trở thành công thần khai quốc nhà Tấn. Ông được thăng lên tước công, làm Thứ sử Thanh châu, sau đó kiêm thêm chức Chinh đông Đại tướng quân, Thanh châu mục.

Ở các địa vị khác nhau, Vệ Quán luôn giữ sự khiêm tốn và phép tắc, được mọi người vì nể. Sau đó ông lại được phong làm Chinh bắc tướng quân, Thứ sử U châu, Ô Hoàn hiệu úy, kiêm Đô đốc Tinh châu. Khi đó vùng biên cương phía đông bắc nhà Tấn rộng, nhiều tộc thiểu số sống xen kẽ, rất phức tạp, thường xâm nhập biên giới nhà Tấn cướp bóc gia súc. Vệ Quán sau khi nhận chức đã tìm hiểu tình hình, khéo léo dùng kế ly gián khiến các bộ tộc Vu Hoàn, Lực Vi nghi kỵ lẫn nhau, do đó sức mạnh của họ yếu đi. Chính sách chia để trị của Vệ Quán khiến biên giới đông bắc nhà Tấn được ổn định[7].

Năm 275, Vệ Quán được triệu về triều làm Thượng thư lệnh. Năm 280, ông được gia phong làm Tư không, Thị trung, Thái tử Thiếu phó. Dù ở ngôi cao, Vệ Quán vẫn là vị quan thanh liêm[7].

Nhà Tấn thực hiện chế độ quan lại theo phép từ thời Hán Vũ Đế và nhà Tào Ngụy vẫn duy trì là "cửu phẩm trung chính", tức là không dựa vào tài năng mà chỉ dựa vào sự tiến những người thân thuộc của các môn đệ thế tộc. Vệ Quán muốn thay đổi chế độ dùng người này, ông dâng sớ lên Tấn Vũ Đế, nêu rõ lý do nhà Tào Ngụy dùng chế độ cửu phẩm trung chính vì hoàn cảnh loạn lạc, nhân sĩ lưu tán, địa phương không khảo sát được kỹ càng; đến thời bình nên bỏ chế độ cũ chuyển sang chế độ xét chọn từ làng xã để có người tài phục vụ đất nước. Tấn Vũ Đế thấy bản tấu của ông có lý, nhưng vì vẫn phải dựa vào các thế tộc cũ của nhà Ngụy giúp mình, nên không áp dụng kiến nghị của ông[8].

Mâu thuẫn trong cung đình

Tấn Vũ Đế kén vợ cho thái tử Tư Mã Trung, muốn chọn con gái Vệ Quán cho thái tử. Dương hoàng hậu khuyên nên lấy con gái đại thần khác là Giả Sung làm con dâu. Vũ Đế không đồng tình vì cho rằng con gái Vệ Quán xinh đẹp, trắng trẻo, giỏi giang, đông con; trong khi nhà họ Giả xấu xí, lùn đen, hay ganh ghét. Do Dương hoàng hậu nài nỉ nhiều lần, cuối cùng Tấn Vũ Đế đồng ý, cho Tư Mã Trung lấy con gái Giả Sung là Giả Nam Phong.

Thái tử Trung vốn là người đần độn[9], Vệ Quán lo lắng cho cơ nghiệp nhà Tấn sau này, nên định đề nghị vua thay thái tử, nhưng không tiện nói thẳng. Vì vậy ông vờ say rượu, vỗ lên ngai vàng của Vũ Đế nói rằng chỗ đó thật đáng tiếc. Tấn Vũ Đế tuy hiểu dụng ý can ngăn của ông, nhưng lờ đi như không biết[10]. Thái tử phi là Giả Nam Phong biết chuyện, rất hận thù ông.

Ngoại thích Dương Tuấn (cha của Dương hoàng hậu) cậy quyền lũng đoạn triều chính. Vệ Quán không bằng lòng, thường hay can thẳng. Dương Tuấn căm ghét ông, bèn câu kết với các hoạn quan, gièm pha vu cáo ông. Vệ Quán buộc phải dâng thư xin từ chức. Tấn Vũ Đế tin các hoạn quan nên đồng ý cho ông giải quan.

Tai họa

Năm 290, Tấn Vũ Đế mất, Tư Mã Trung lên nối ngôi, tức là Tấn Huệ Đế. Do vua mới đần độn nên ngoại thích Dương Tuấn muốn tiếp tục thao túng chính trường. Hoàng hậu Giả Nam Phong cũng không chịu kém, bèn liên kết với Sở vương Tư Mã Vĩ (con thứ năm của Vũ Đế), Đông An công Tư Mã Do và Nhữ Nam vương Tư Mã Lượng (con thứ của Tư Mã Ý) vu cáo Dương Tuấn làm phản và ép Huệ Đế hạ chiếu giết chết cả nhà họ Dương.

Họ Dương bị diệt, các chức vụ trong triều đình lại bỏ trống. Vệ Quán được gọi trở lại làm Lục thượng thư sự, cùng Tư Mã Do giúp việc cho Tư Mã Lượng. Tư Mã Lượng và Tư Mã Do cầm quyền trong triều, nhưng hai người sinh mâu thuẫn. Lượng sai người dèm pha Do với Giả hậu, Giả hậu bèn cách chức Do. Lượng tiến cử Sở vương Tư Mã Vĩ cùng Vệ Quán thay chức của Do.

Tư Mã Lượng không muốn để các phiên vương trong triều sẽ gây loạn, đề nghị đưa họ trở về đất được phong. Các triều thần không ai dám lên tiếng, riêng Vệ Quán tán thành, vì sự bình yên của triều đình. Sở vương Tư Mã Vĩ không bằng lòng với chủ trương này, nết rất căm thù Vệ Quán.

Năm 291, Tư Mã Lượng bàn mưu với Vệ Quán trừ Tư Mã Vĩ, nhưng việc bại lộ. Tư Mã Vĩ bèn nói vu với Giả hậu rằng Vệ Quán và Tư Mã Lượng mưu phế Giả hậu. Giả hậu tức giận bèn ép Huệ Đế giáng chiếu cách chức Vệ Quán. Sau đó Giả hậu sai Thanh Hà vương Tư Mã Di mang cấm quân vây bắt cả nhà Vệ Quán và Tư Mã Lượng.

Một thủ hạ cũ của Vệ Quán là Vinh Hối vốn phạm tội bị ông đuổi khỏi phủ, sang phục vụ cho Tư Mã Di, lúc đó cầm đầu cấm quân xông vào phủ. Người nhà Vệ Quán nghi ngờ là chiếu chỉ giả, nên có ý định chống cự, nhưng ông không nghe theo. Vinh Hối giết chết ông cùng con cháu tất cả chín người. Sau đó Vinh Hối vơ vét của cải trong nhà họ Vệ. Chỉ có hai người cháu nội của Vệ Quán là Vệ Tháo, Vệ Giới không có nhà khi đó nên thoát nạn[11].

Tư Mã Lượng và Vệ Quán bị giết, nhiều người trong triều đều cho là oan[12]. Sau Giả hậu lại thấy Tư Mã Vĩ chuyên quyền nên ghét Vĩ, bèn nghe theo Trương Hoa, gán tội cho Vĩ làm giả chiếu chỉ để giết đại thần, sai tướng Vương Cung phục binh bắt giết Vĩ tại triều, rồi giết cả Vinh Hối. Tuy bề ngoài là sửa án oan cho Vệ Quán nhưng thực chất Giả hậu giết Vĩ để nắm trọn quyền hành trong triều[12].

Vệ Quán thọ 72 tuổi, làm quan cho nhà Ngụy và nhà Tấn tất cả 50 năm.